神津仁の名論卓説 - 感染症の季節に思うこと (Ⅱ)

　皆さんは何枚くらいの年賀状のやりとりをするのだろうか？私のようにいろいろな方とお会いして名刺交換をし、親しく言葉を交わした方々に年賀のご挨拶を毎年していくと、次第にその数が増えていく。私の亡父も交友関係が広かったから、毎年床の間に何百枚と積み重ねて、お神酒を頂きながら「あれ、これ誰だったかなぁ」と賀状に書かれた名前を見て頭をひねっていたのを懐かしく思い出す。

　そのうちに父も高齢になって社会から身を引くようになると、その賀状の数も次第に減っていき、そのうちに私の賀状の数が父を追い越すようになった。私自身が父を抜いてやろうと毎年一所懸命に出していたのだが、いざ抜いてしまうと目的がなくなってしまった。３年前に父が亡くなってからは、賀状を出す気力がなくて皆さんに失礼してしまった。それに、いつも印刷を手伝ってくれる長男が自分の仕事で忙しくなり、お願いするのに気が引けるようになったのもあった。

　今年はというと、日本郵便株式会社が出しているはがきアプリを使うことで早くから年賀状を作って準備することが出来た。2016年に頂いた年賀はがきをiPhoneで撮って送ると、委託を受けた会社のSEがPC上で住所氏名を読み取って無料で一覧表にして送ってくれる。おなじアプリ内にたくさんひな形あるので、自分が気に入ったものにテキストや写真を入れてデザインすれば、この一覧表の中から年賀状を出すことが出来るのだ。

　これだと、iPhoneを片手に２日ほどでセットが終わり、数日すると年賀はがきに印刷された現物が送られてくる。私が作ったのは11月の上旬だったので、一言添えたいと思って自宅に送ってもらったのだが、そのまま直接はがきを宛先に送ってもらうことも可能なので、12月も押し迫ればその方が便利だろう。もちろん、はがき代、印刷代、配送料がかかるが、「まとめ割」といって、50枚以上購入すると通常の印刷代が78円のところ、30％OFFで55円になるから、数百枚出すとかなりの割引になる。決済もカードで済むので大変便利だ。まだ１月の松の内は年賀はがきを出す機会も多いので、是非利用すると良い。

　さて、年賀の挨拶が終わったところで、12月号から引き続き「抗生物質の５つの神話を暴く」について見ていこう。

-------------------------------------------------------

神話５:殺菌性の抗生物質は、静菌性抗生物質より耐性の発生危険度が低く、臨床効果も優れている

　この神話もまたエビデンスがないのに広く行き渡って臨床的に信じられている。第一に、一般的に信じられていることとは反対に、静菌性抗生物質(ここではstaticと呼ぶ)は細菌を殺すことが出来る。ただ、菌の消滅を達成するにはより高濃度を要するだけだ。殺菌性抗生物質(ここではcidalと呼ぶ)の正式な定義は、MBC ( 最小殺菌濃度minimum bactericidal concentration )がMIC( 最小発育阻止濃度minimum inhibitory concentration )の４倍以上で効くこと、とされている。

　MBCは、24時間培養における細菌密度を1,000分の１に減少させることのできる薬剤濃度のこと。MICは24時間培養において目に見える成長を抑える濃度のこと。これらの定義はあくまでも任意に決めたものだ。なぜMBCが100分の1や500分の1、1万分の1でなく、1,000分の1でなければならないのか？なぜ24時間でなければならないのか？なぜ、MBCはMICの４倍以上でなく、２倍以上や16倍、23倍以上ではだめなのか？

　最後に、ある抗生物質が細菌密度を1,000分の１にすることが出来ても、MICの８倍以上を要する濃度であればstaticとみなされる。この薬剤は明らかに細菌を殺しているのにだ。

　これらの用語が会議で受け入れられて定義されたのは、特別な科学的根拠があるわけでなく、殺菌性薬剤が静菌性薬剤を超える利益があるという臨床的なエビデンスもあるわけではないということに驚かないでほしい。体系的文献レビューにより、静菌性抗生剤と殺菌性抗生剤を侵襲性細菌感染の患者に対して真正面からその有効性を比較した28のランダム化比較試験を抽出したものを以下に挙げる(Table)。

Table. Randomized Controlled Trials Comparing Cidal vs Static Therapy

Disease	Drugs	Efficacy
Typhoid fever[10-13]	Chloramphenicol (static) or azithromycin (static) vs levofloxacin (cidal) or cefixime (cidal)	No significant difference
Cellulitis[14]	Doxycycline (static) vs TMP/SMX (cidal)	No significant difference
Chlamydia (genital)[15]	Azithromycin (static) vs rifalazil (cidal)	No significant difference
Meningococcal meningitis[16]	Chloramphenicol (static) vs ceftriaxone (cidal)	No significant difference
Febrile neutropenia[17]	Linezolid (static) vs vancomycin (cidal)	No significant difference
MRSA infections[18] (across infection sites)	Linezolid (static) vs TMP/SMX + rifampin (cidal)	No significant difference
Gram-positive infections in children[19]	Linezolid (static) vs vancomycin (cidal)	No significant difference
Skin infections[20]	Linezolid (static) vs vancomycin (cidal)	No significant difference
Gram-positive catheter-associated bloodstream infection and skin infections[21]	Linezolid (static) vs vancomycin (cidal)	No significant difference
Pediatric severe community-acquired pneumonia[22,23]	Chloramphenicol (static) vs beta lactam + gentamicin (cidal)	No significant difference
Community-acquired pneumonia[24-26]	Doxycycline (static) vs beta lactam or fluoroquinolone (cidal)	No significant difference
Aspiration pneumonia[27-29]	Clindamycin (static for anaerobes) vs beta-lactam (cidal)	No significant difference
Nosocomial pneumonia[30]	Linezolid (static) vs vancomycin (cidal)	No significant difference
Ventilator- associated pneumonia[31]	Tigecycline (static) vs imipenem (cidal)	No significant difference
Cellulitis[32-34]	Linezolid (static) vs vancomycin (cidal)	Linezolid (static) superior
Streptococcus pneumoniae community pneumonia[35]	Linezolid (static) vs cephalosporin (cidal)	Linezolid (static) superior
MRSA nosocomial pneumonia[36]	Linezolid (static) vs vancomycin (cidal)	Linezolid (static) superior
Ventilator-associated pneumonia[37]	Tigecycline (static) vs imipenem (cidal)	Imipenem (cidal) superior

（図の中の文献はこちら）

　ここに挙げたように、静菌性抗生剤と殺菌性抗生剤の間には統計学的な違いを証明したものはほとんどなかった。例外？それはもちろんあった。３つの研究で静菌性抗生剤のリネゾリド(ザイボックス○R)が複雑性皮膚細菌感染の治療で、殺菌性抗生剤であるバンコマイシンより優れていたと報告しており、１つの研究はリネゾリドの優位な傾向(P=0.57)を示していた。１つの研究はMRSA肺炎の治療でバンコマイシンよりリネゾリドの効果が優れていたとし、もう一つは肺炎球菌性肺炎に対してセファロスポリンより効果が優れていたと報告していた。

　対照的に、cidalが静菌性抗生剤より効果が勝っていたのはたった１つの報告だけだった。それは人工呼吸器関連肺炎の治療に使われたイミペネムとチゲサイクリン(タイガシル○R)を比較したものだった。しかしながら、薬理学的解析によれば、チゲサイクリンの用量がかなり低くなっており、感染の原因となった菌の感受性と比較して不十分な薬剤レベルとなっていた。その後行われたチゲサイクリンを2倍にした試験では、同じ疾患に対して用いられたイミペネムと同等の効果であった。

　こうしたことから、殺菌性抗生剤が静菌性抗生剤に対して臨床的に有効だというエビデンスはないのだ。反対に、より多くの研究が殺菌性抗生剤よりも静菌性抗生剤の方が効果として優れていることを示した。むしろ逆だった！

この神話の崩壊が及ぼす影響：臨床医は殺菌性抗生剤をそのまま使い続けるだろうが、静菌性抗生剤より臨床効果が優れているというエビデンスはなく、殺菌性抗生剤が耐性菌の出現をより効果的に防いでくれるというエビデンスもない。抗生物質が静菌性か殺菌性かは、患者に対して抗生剤治療を決定する要因とすべきではないのだ。

臨床医に持って帰ってもらうメッセージは何か?
　細菌との戦いには終わりがない。彼らに対して「戦争に勝利する」ことは決してない。抗生剤耐性の出現から我々を救ってくれる「ゴリラシリン(強力な抗生剤)」などなかった。耐性は避けられないものなのだ。

　それゆえに抗生物質を無駄に使わないことが重要だ。細菌感染をしていない患者に処方されてはならない。使わないといけない時には、細菌感染を治療するのに可能な狭い抗菌域のものを最も短い期間使うべきである。

　患者の症状が改善した後も、処方されたすべての薬を飲み切るように、と指導しないこと。むしろ、EBMに則って、短期療法とし、もし患者の症状が治療期間を終える前に収まったなら、少し早めに抗生物質を止めるべきかどうかあなたに連絡してもらうように頼むこと。そして、患者の症状が良くなっていたら、早めに止めるよう彼らを勇気づけることだ。

　感染部位に耐性菌がいないからといって、誤って安心しないこと。あなたが抗生物質を処方すれば、患者の細菌叢で耐性を選択していることになる。耐性菌は患者を植民地化し、将来抗生物質耐性感染を起こさせることが可能だから。

　抗生剤治療を選択するとき、殺菌性か静菌性かは無関係なのだ。

-------------------------------------------------------

　だいぶ前のことになるが、長崎大学熱帯医学研究所で活躍され、後に名誉教授になられた松本慶蔵先生を世田谷区医師会にお呼びして、抗菌薬の話をお聞きしたことがあった。大変洒脱な先生で、実家は有名な日本酒「一ノ蔵」の蔵元ということで、懇親会の席でも一ノ蔵をオーダーされていた。私のメモを見ると、「松本慶蔵先生特別講演(2004年10月22日)」とあるから、もう12年以上前のことだ。

　この時に、緑膿菌のQuorum-sensing(クオラムセンシング効果)について説明を頂き、この細菌のcross talkをエリスロマイシンが遮断することでbiofilmを壊し、びまん性汎細気管支炎(DPB)患者の排痰を楽にすることを日本医大の工藤翔二先生が発見し、少量長期投与療法が確立したことを知った。また、鼻かぜウィルスであるライノウィルスは、ICAM-1、あるいはLDLレセプターを介して感染後にRNAを放出するのだが、東北大学の山谷睦雄先生が、COPD患者に投与されていたエリスロマイシンがこのICAM-1の減少を介して抗ウィルス効果を発揮することを発見したと教えてくれた(以下の図の×印がエリスロマイシンの作用部位)。

　講演の最後に、松本先生は「マクロライドは現在、①抗菌薬として利用されているが、②モチリン作用があるので腸管の蠕動ホルモンとしての利用が考えられている。また、③抗炎症作用や免疫作用、④抗癌作用があることが次第に明らかになってきているので、今後は、抗炎症剤、免疫調整剤、抗癌剤などの分野での薬剤開発が待たれている。非常に面白い薬剤である」と話された。私はこうした多面的な機能を持つマクロライドに興味をそそられた。そして、最近では、マクロライドの欠点を補ったクラリスロマイシンが使われるが、この薬をうまく使うことが臨床医の「匙加減」として大切なのではないかと考えるようになった。

　クラリスロマイシンは、ライノウィルスに対する効果だけではなく、インフルエンザウィルスに対してもIL-12を介してIgAおよびIgGを増加させる「粘膜ワクチン」としての働きも確認されている。こうしてみると、ウィルスには抗生物質は効果がない、というのも、また神話の一つになりそうだ。もちろん、抗菌効果や耐性の問題を無視するわけではないが、それ以上に薬物の持つ多様性をきちんと把握して、それを患者への恩恵に変えることが臨床医の役割だと思う。
　今後10年で、抗生物質に関する都市伝説はまた変わっていくに違いない。Science is knowledge in processであり、Medicine is knowledge in processである。事物を観察し、 それがなぜどのような理由でそうなるのかを想定し、予測を立て、実験をし、他の事物と比較検討することで科学的結論を得る。我々は、神話や伝説化したものを信じ込んでいては前には進めない。時に立ち止まり、それは本当か?と問うことも大切な時間だと思う。

＜参考資料＞
1) はがきデザインキット2017：https://yu-bin.jp/design_kit/
2) ntibiotics: 5 Myths Debunked：http://wb.md/2hjS6SB
3) クオラムセンシング: http://bit.ly/2hjNgVm
4) 北里大学大学院感染制御科学府生物有機化学教授砂塚敏明「マクロライド抗菌薬の新作用と創薬展開」(ラジオNIKKEI)2014年：
http://medical.radionikkei.jp/kansenshotoday_pdf/kansenshotoday-140212.pdf