神津仁の名論卓説 - 先生、トイレに行っていいですか?～ここまで進んだIBS(Irritable bowel syndrome)への理解～

毎年、昭和大学から６月に３年生、10月に5年生が、東邦大学からは９月に５年生が地域医療実習にクリニックにやって来る。昭和大学では３年生の時に来た学生が５年生の時にも再度実習に来るので、その成長をいつも楽しみにしている。
　３年生の時にはほとんど何もわからずに来るので、カルテ運びや院内の施設・設備の見学とスタッフの手伝いで終わってしまう。しかし、大学とは違ったクリニックの雰囲気を感じ取って、患者の身近にいる我々の存在意義に気づいて帰っていく。実習後に大学で発表会があるのだが、各人が派遣された100を超える地域医療施設(殆どが無床診療所)での実習報告は、院長の患者に対する真摯な姿に心打たれ、スタッフの学生に対する暖かい対応に感謝する言葉で埋め尽くされる。内科、外科、小児科、皮膚科、眼科、整形外科、それぞれの科は違っていても、地域医療に従事する医師やスタッフの向いている方向は違わない。それを体験し、病院とは違うprimary careという患者に寄り添う医療のあり方を学ぶ、そこに地域医療実習の目的とその意義がある。

■先生、トイレに行ってもいいですか？

今年もすでに６月に日本大学医学部の研修医を１か月間指導し、昭和大学の３年生、５年生、東邦大学の５年生の実習を受け入れた。彼ら彼女達と向き合っていると、いろいろな意味でこちらも勉強になるし、勉強を新たにしていかなければならないので、inspireされることも少なくない。

　今回来た５年生は、３年生の時とは随分違って目に見える成長を遂げていたのがわかった。こちらの意図するところをすぐに察して動けるという技量は学生ではなかなか身につけるのは難しいが、父親が地方の田舎町で開業医をしていて、その後ろ姿を見ていたのだろう、忙しい外来診療の中でもうまく立ち回ってくれた。患者のエスコート、心電図の電極を自分で付けての測定や静脈採血、筋肉注射などの手技もきちんと出来ていたから、看護師から「以前来た研修医より落ち着いていたし、ドクターらしかった」と褒められていた。

　その彼が、外来診察で患者が切れるたびに「先生、トイレに行っていいですか？」と聞くので、どうしたのかと尋ねたら「すぐにお腹を壊しやすいんです」という。「食べ物を調節したり、生活環境を改善したりしているのですが、良くならないですね」つまり、過敏性腸症候群(Irritable bowel syndrome=IBS)だという。

「兄も結構ひどくて、下痢型です。俺は中間型かな。父もそうなんです」
「へえ、家族性だね」
「そうなんです。母親は何ともなくて元気なので、X遺伝子に乗っているんですかねー。兄は薬を飲んでますが、あんまり効いてないです」
　しかし、遺伝性あるいは家族性過敏性腸症候群などという病名を聞いたことがない。しかし、何となく興味をそそられた。インターネットで調べてみると、日本の文献は見当たらなかったが、英語文献に幾つかそれらしいものが載っていた。

■家族性、遺伝性過敏性腸症候群はあるのか？

　上記論文のreferenceにあるDr. P J Whorwellの論文には、1986年時点で100例のIBSを調査して「Thirty three per cent of patients had a family history of irritable bowel syndrome」とあった。なるほど、かなり家族歴があるのだと分かった。Yuri A. Saito Dr.は、Mayo clinicのHPではYuri A. Saito Loftus, M.D.となっていて、Youtubeで専門家としての説明をしている。

　ここでは原因についていくつかの要因を述べた後に、遺伝性過敏性腸症候群と考えられるものは少ないがあると指摘している。Dr. Saitoは2005年の論文では、一卵性双生児における研究からも遺伝の関与はあると考えられるが、比較的緩やかなものではないかと結論付けていた。2008年の論文では、いわゆる“IBS gene.” を見つけることが出来ていないが、今後はゲノムワイド関連解析（Genome Wide Association Study=GWAS）を5,000症例から10,000症例について行う必要があるだろうと展望を述べた。

　ゲノムワイド関連解析とは、ヒトゲノム全体をほぼカバーする1,000万カ所以上の一塩基多型（SNP）のうち、50万～100万カ所の遺伝子型を決定し、主にSNPの頻度と、病気や量的形質との関連を統計的に調べる方法のことをいう。2003年にヒトゲノム計画が完了して以来、ゲノム配列の個人差と形質との関連についての研究が急速に進み、病気（特に単一遺伝子疾患）の原因遺伝子を探索する方法として「ポジショナル・クローニング」という手法が多用されてきた。しかし、単一あるいは数個の遺伝子の異常のみで説明の付く病気はわずかで、大半が複数の遺伝子に少しずつ影響されることで発症する多因子疾患であり、従来の手法ではその解析は困難となった。そこで、これまでのような特定の狭い領域の解析に加えて、ゲノム全体を巨視的に見渡す必要性から、GWASが用いられるようなった。
　GWASは遺伝的多様性を代表するSNPを位置マーカーとして用い、特定の病気と連動する（例えば非患者群よりも患者群で有意に高頻度に認められる）SNPを見つけ出して、その近傍に存在すると推測される感受性遺伝子をリスト化していく。複数の感受性遺伝子を原因とする病気の場合、相当数の遺伝子の作用が累積することで、それなりの大きさの発症リスクをもたらすと考えられているので、こうした遺伝因子の同定により、病気発症のメカニズムの解明や予防、リスクに応じた適切な治療方法の選択が可能となり、さらには新規の治療法開発につながることが期待されている。

　GWASで成果を上げたのがCrohn’s diseaseで、NOD2, ATG16L1, IL23, IL12B,STAT3, NKX2-3 といった遺伝子が炎症の発現に関与していると考えられている。理科学研究所が行った研究によれば、「最後にGWASとイムノチップ解析の結果をメタ解析した結果、新たに炎症性腸疾患の発症に関わるゲノム領域を38カ所発見しました。38カ所のゲノム領域には、自食作用（オートファジー）や細菌やウィルスなどの侵入を防ぐ腸管上皮バリア、免疫細胞の1つであるT細胞の応答性など、炎症性腸疾患発症のメカニズムを知る上で重要な遺伝子が多数含まれていました」とのこと。IBSでも同じような発症メカニズムが内在されているのではないかと考え、Dr. Saitoの2011年の論文では、遺伝子と環境因子が複雑に絡み合って、IBSの表現系が作り上げられるというアルゴリズムを図にしている。
　ここでIBS-Dはdiarreha predominant、Cはconstipation predominant、Mはmixed。FGIDはfunctional gastrointestinal disorderの略。

■SCN5A遺伝子とNaチャンネルの異常

　その後、Mayo clinicはストックホルムのカロリンスカ研究所、イタリア、ギリシャとの共同研究の結果として、2014年３月20日付でニュースリリースを発表した。内容は、「584例のIBS患者と1,380例のコントロールについて、Naチャンネルを調べたところ、IBS患者の2.2%にSCN5A遺伝子の欠損を認めた。この結果は、独立した４つのコホート1,745症例に対して行ったGWASにより追試され、確認された。研究チームはまた、メキシレチン(不整脈治療薬)を便秘優位型IBSの患者に対して使用することで、SCN5A欠損によってNaチャンネル機能異常を来していた状態を元に戻して、便秘と腹痛を改善させることが出来た」というもの。
　SCN5Aはブルガダ症候群などの不整脈や拡張型心筋症などの心臓の障害に関係のある遺伝子だが、ここではIBSの胃腸管における平滑筋のNaチャンネルNav1.5とpacemaker dellsを障害する要因と新たに同定されたことになる。

■Toll –like receptorsとNOの異常

　最近になって、IBS患者のTLR(Toll –like receptors)2及びTLR4とNO(一酸化窒素)が健常者に比較して高くなっており、それが免疫不全や酸化ストレスを生じていることが分かってきた。TLR2とTLR4はまた、メタボリック症候群や動脈硬化といった慢性炎症に関わるのではないかと注目されている。

　Toll様受容体は、病原体に関連した特有の分子パターンを認識し、自然免疫応答において決定的な役割を果たす。これらの受容体は侵入してくる病原体に対する最初の防衛に関与するが、また、炎症、免疫細胞の調節、生存及び細胞増殖においても重要な役割を果たしている。つまり、TLRが何らかの腸内環境の変化で免疫過剰状態を生じ、NOを介して腸粘膜の浮腫や水分吸収の異常が生ずるとIBMの症状を発現する憎悪因子となっているのかもしれない。

■IBS治療の進歩

　Naチャンネル遮断薬としてのメキシレチンでの治療はまだ確立されたものではない。最近はIBS-Dの下痢型過敏性腸症候群にラモセトロン塩酸塩(イリボー)が使用されている。以前は男性のみの適応だったが、2015年５月からは女性にも使えるようになった。ラモセトロン塩酸塩は、IBSの症状発現に関与しているセロトニンをブロックする薬剤で、特に5-HT3受容体を遮断することによって下痢や腹痛を改善させる。

　Anita Annaháziらの論文「Role of antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome」によれば、以下のように多くの鎮痙剤が市販され、使われている

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Core tip: Treatment of irritable bowel syndrome (IBS) must target intestinal motility alterations and visceral hypersensitivity. Antispasmodics have been used in the treatment of IBS for decades, and large placebo-controlled trials have recently been conducted on their efficacy. Alverine citrate, in combination with simethicone, effectively reduced abdominal pain and discomfort; while otilonium bromide also improved defecation problems. Pinaverium bromide regulated impaired motility and reduced stool complaints. Phloroglucinol and trimethylphloroglucinol reduced pain in IBS patients. Mebeverine was recently found to be effective only in non-placebo-controlled trials. Antispasmodics are considered safe. T-type calcium channel blockers could represent a future therapeutic option in IBS treatment.

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　T型Caチャンネル遮断薬も今後はオプションとして使われるようになるかもしれない、というDr. Anita Annaháziの話だが、この分野の研究者がさらに前に進んで欲しいと思う。

　Anita Annaháziらの論文にあるメベベリン(mebeverine)の製造国はニュージーランドで、Colofac○Rという商品名で売られている。本剤の有効成分であるメベベリンは血管、心臓、及びその他の平滑筋に弛緩作用をもたらすとされている。メベベリンには、カルシウムイオン交換の促進による興奮した細胞膜の安定化作用や、副交感神経末端での、神経伝達物質のアセチルコリン受容体を遮断することによる胃腸管の運動抑制作用、及びノルアドレナリンが交感神経へ取り込みを阻害することによる局所的な末梢神経抑制作用による鎮痙作用があるとされている。また、回腸、子宮、胆嚢の平滑筋においては、パパベリン類似の局所的な麻痺作用が認められており、その平滑筋弛緩作用はパパベリンの３倍から５倍ともわれている。さらに、ムスカリン刺激薬によって収縮させられたオディ括約筋の弛緩作用においては、パパベリンの20倍の効力が認められている。

　メベベリンは通常の腸蠕動にはほとんど影響せず、腸の運動過剰が起こった時に鎮痙作用を発揮する。この鎮痙作用は消化管全般においてみられるが、特に大腸の平滑筋に強く作用する。メべべリンにおける、中枢神経、末梢神経での自律神経機能における影響はほとんどみられず、また中枢神経における抑制作用や鎮痛作用もなく、大量に摂取された場合のみ中枢神経への刺激作用が認められているのみで、神経節遮断作用や神経筋伝達阻害作用などへの悪影響もないとされている。以上のようにすぐれた薬効があるようだが、日本では未承認なので使うことができない。

■エピローグ

　IBSは欧米では５人に１人という高頻度で発症するcommon diseaseだ。日本では10～15%の罹患率といわれているが、家族性の集積や遺伝子解析までまだ手が届いていない。
　神津内科クリニックへ来た５年性の男子学生は、まさしく好発年齢であり、実習中にトイレに何回も行かなくてはならないのは大変だろう。イギリスでは、National Health Serviceが“Can’t wait Card”を携帯することを勧めている。会社や店舗でのトイレの利用をお願いするカードだ。IBSを文化的に捉えた良い試みだと思う。

　欧米で行なわれている多くの科学的探究の成果が、日本でも早期に行われ、その成果をIBS患者に恩恵として与えられることを強く望んでいる。

＜参考資料＞
1) YURI A. SAITO他: The Genetics of Irritable Bowel Syndrome, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2005;3:1057–1065.：http://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(05)00184-9/pdf
2) P J Whorwell他:Non-colonic features of irritable bowel syndrome, Gut 1986;27:37-40.
3) IBS on Youtube：https://www.youtube.com/watch?v=TOlPzHMf3jc
4) Yuri A. Saito, M.D., M.P.H. and Nicholas J. Talley, M.D., Ph.D.: Genetics of Irritable Bowel Syndrome, Am J Gastroenterol. 2008 August; 103(8): 2100–2105.
5) ゲノムワイド関連解析（GWAS）：https://mycode.jp/glossary/genome-wide-association-study.html
6) Yuri A. Saito, MD, MPH: The Role of Genetics in IBS, Gastroenterol Clin North Am. 2011 March; 40(1): 45–67.
7) 炎症性腸疾患の発症に関わる38カ所のゲノム領域を発見：http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150721_1/#fig1
8) Mayo Clinic Researchers Find Genetic Clue to Irritable Bowel Syndrome：http://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-researchers-find-genetic-clue-to-irritable-bowel-syndrome
9) Koçak E他:The Colonic Tissue Levels of TLR2, TLR4 and Nitric Oxide in Patients with Irritable Bowel Syndrome, Intern Med. 2016;55(9):1043-8.
10) Toll-like receptors pathway：http://www.cstj.co.jp/reference/pathway/Toll_Like.php
11) イリボー(ラモセトロン)の作用機序：http://kusuri-jouhou.com/medi/digestive/ramosetron.html
12) コロファック(メベベリン)135mg：https://www.kusuriya3.com/コロファック-メベベリン.html
13) Anita Annaházi他:Role of antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome, World J Gastroenterol 2014 May 28; 20(20): 6031-6043.